杨曈1，王欣2，林丽1△

（1.云南中医学院 2.常德市桃源县人民医院）

（本论文荣获“第五届兰茂论坛”优秀论文二等奖）

　　摘要：目的：通过运用关联规则和复杂熵聚类分析法，对全国名中医孟如教授治疗系统性红斑狼疮的用药规律进行研究，进一步挖掘和传承学习孟如教授的学术经验。方法：基于中医传承辅助平台软件，对孟如教授1997-2010年临床治疗的系统性红斑狼疮临床病例资料中615首处方进行数据预处理，并采用关联规则和复杂熵聚类分析的数据挖掘方法，对处方中药物进行用药频次、关联规则、复杂熵聚类等分析。结果：615首处方中，用药频次在20以上的药物有82味，其中有补益作用药物28味、有清热作用药物26味，共占常用药的65.85%；有补益作用药物以滋阴补肾、益气健脾居多，有清热作用药物主要包括清热凉血、清热解毒、清热燥湿等。通过关联规则分析得到常用药物组合53组，其中补益药物组合药对有18组，或滋阴药为伍相须为用，或滋阴与益气药为伍相使为用。常用药物组合关联规则分析得出常用处方为六味地黄丸、二至丸、生脉散，核心处方为六味地黄丸和二至丸。经过聚类算法分析得出孟如教授治疗SLE常用药对26对，以“生地黄，水牛角”、“生地黄，青蒿”、“青蒿，鳖甲”等为临床常用。复杂系统熵聚类分析挖掘出治疗SLE核心药物组合9组，从而得到可能新处方9个。结论：孟如教授在治疗系统性红斑狼疮方面具有独到的用药经验和特色，应用中医传承辅助平台软件的数据分析法一定程度上客观反映了孟如教授的病证结合、辨证论治思想及用药规律，对于传承学习研究孟如教授学术经验能够起到较好地帮助和指导作用。

　　关键词：系统性红斑狼疮；中医药治疗；数据分析；名医经验；孟如

　　孟如教授系首届全国名中医，云南省国医名师，全国第二批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师，擅治红斑狼疮、硬皮病、类风湿关节炎、重症肌无力等自身免疫病及其他疑难病证，具有极为丰富的临床经验和独到的学术见解。本研究通过运用中医传承辅助平台（V2.5）软件，对孟如教授治疗系统性红斑狼疮（SLE）300余份临床病历资料中的615首中药处方进行关联规则、复杂熵聚类等分析，挖掘孟如教授辨治SLE的用药及配伍规律，进一步传承研究其独特的临床经验及病证结合思想。

　　1 资料与方法

　　1.1 处方资料来源

　　本研究的615首中药处方均为孟如教授1997-2010年诊治SLE病人300余份临床病历资料中所得。所有SLE病例均为西医确诊病例，是孟如教授学术继承人林丽教授等人临床跟师随诊所收集保存，资料真实可靠。

　　1.2 方法

　　运用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件进行数据分析，该软件由中国中医科学院中药研究所提供。

　　1.2.1处方录入与核对

　　将上述中药处方进行数据预处理，即中药名称规范化，例：“淮药、山药”统一为“山药”，“杭芍”统一为“白芍”等；然后录入“中医传承辅助平台（V2.5）”。录入完成后，由双人负责数据审核，以确保数据的准确性。运用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件中“数据分析”模块的“方剂分析”功能，进行用药频次、关联规则、复杂熵聚类等分析。[1-2]

　　1.2.2数据分析

　　（1）提取数据源：在“西医疾病”项中输入“系统性红斑狼疮”，提取出治疗SLE的全部方剂。

　　（2）频次统计分析：将治疗SLE方剂中每味药的出现频次从大到小排序，并将“频次统计”结果导出。

　　（3）基于关联规则的组方规律分析：将“支持度个数”[3]设置为123，“置信度” 设置为0.6，按药物组合出现频次，从大到小的顺序进行排序；用“规则分析”分析所得规律。

　　（4）基于复杂熵聚类的组方规律分析：首先选择合适的相关度和惩罚度，进行聚类分析（核心算法包括改进的互信息法、复杂系统熵聚类），得出核心药物组合规律；点击“提取组合”按钮，发现可能的新方分析（基本算法是无监督的熵层次的聚类），并实现网络可视化展示。[4-5]

　　2 结果

　　2.1用药频次分析结果

　　对孟如教授治疗SLE615首处方中的药物频次进行统计，使用频次在20以上的药物有82味。除甘草外，使用频次前10位的药物依次为生地黄、茯苓、麦冬、牡丹皮、山药、泽泻、女贞子、山茱萸、旱莲草、五味子。见表1。

表1 方剂中使用频次20以上的药物情况表

　　注：上表1中，甘草虽出现频次最高，但其属调和诸药之药，与本病的治疗关系不大，故不做统计分析。

　　2.2  基于关联规则的组方规律分析结果

　　按照支持度为123条件下，药物组合有53组，出现频次由高到低排序，除与甘草的药物组合外的前三位依次为“麦冬，五味子”、“麦冬，生地黄”、“茯苓，泽泻”，见表2 ；分析所得药物组合的用药规则，见表3；进行关联规则的网络展示，见图1。

表2   处方中支持度为123条件下的药物组合频次表

表3 处方中药物组合的关联规则统计表（置信度＞0.97）

图1 关联规则的药物网络展示（支持度123，置信度0.6）

　　2.3 基于熵聚类的组方规律分析结果

　　2.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联分析：

　　依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为4，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数0.03以上的药对列表，见表4。

表4 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

　　2.3.2  基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析：

　　设置相关度5，惩罚度2，点击“聚类”“提取组合”演化出3个药物及以上的核心组合9个，见表5；分析形成9个治疗系统性红斑狼疮的新处方，见表6。

表5  基于复杂熵聚类的治疗系统性红斑狼疮的核心组合

表6  基于熵聚类的治疗系统性红斑狼疮的新处方

　　3 讨论与小结

　　系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性的炎症性结缔组织病。 [6]是世界公认的难治性疾病之一，其病情复杂，迁延难愈。本病可归属中医的“阴阳毒”、“蝴蝶斑”、“鬼脸疮”等病证范畴，根据孟如教授临床经验辨证分为热毒炽盛、阴虚内热、风湿热痹、气阴两虚、邪热伤肝、脾肾两虚等证型进行治疗。[7]

　　本研究是在前期临床总结研究[8-12]的基础上，运用中医传承辅助平台软件对孟如教授辨治SLE用药规律进行的数据分析。经过关联规则分析，孟如教授治疗SLE的常用药物有82味，如表1所示。其中有补益作用的药有28味、有清热作用的药26味，共占常用药的65.85%；其次还有理气、消食、活血化瘀、祛风除湿、化痰利湿等作用的药物，各占一定比例。有补益作用的药物以滋阴补肾、益气健脾药居多，如生地黄、茯苓、麦冬、山药、女贞子、山茱萸、旱莲草、五味子、北沙参、白术等。现代药理研究表明，益气药中黄芪、白术有免疫调节作用，补阴药中麦冬、生地黄、山药、芍药不仅具有免疫调节作用，并且还能减轻免疫抑制剂的毒副作用。有清热作用的药物主要包括清热凉血、清热解毒、清热燥湿之类，如牡丹皮、知母、白茅根、连翘、蒲公英、黄芩、黄柏、青蒿、大蓟、水牛角等药物。现代药理研究也表明，清热药中知母、黄柏、蒲公英、连翘等也有免疫调节作用，同时还能减轻免疫抑制剂的毒副作用。由此反映出孟如教授的用药特点符合其对SLE基本病机以肾阴亏虚为本，热毒邪实为标的认识，也符合孟如教授病证结合、辨证论治的学术思想。[7]

　　通过关联规则分析，得到孟如教授常用的药物组合有53组，如表2所示。其中，补益药物组合的药对有18组，如“麦冬，五味子”、“麦冬，生地黄”、“旱莲草，女贞子”等滋阴药为伍相须为用，“山茱萸，茯苓”、“生地黄，茯苓”、“生地黄，山药”等滋阴与益气药为伍相使为用。而“旱莲草、女贞子”是名方二至丸组合，方中女贞子滋补肝肾、乌须明目，旱莲草滋补肝肾之阴、凉血止血，二药配伍具有补肝肾、益阴血、乌须发、壮筋骨之功效，是补益肝肾之代表方；“生地黄、山茱萸、山药”是名方“六味地黄丸”三补的组合，注重扶正固本。补、泻药物组合的药对有34组（占64%），如“茯苓，泽泻”、“牡丹皮、茯苓”、“生地、泽泻”等一补一泻，相辅相成。反映出孟如教授使用的药物组合符合SLE本虚标实的发病特点，同时也符合标本兼治的基本原则。通过分析得出常用药物组合关联规则，如表3及图1所示，反映出孟如教授治疗SLE的常用处方为六味地黄丸、二至丸、生脉散，核心处方为六味地黄丸和二至丸。孟老临床上往往根据SLE病情复杂多变、缠绵难愈的病理特点，治疗上通常将这两个核心方剂进行配伍（方对）联合使用，二者相须为伍，相得益彰，反映出孟如教授治疗SLE的临证思路和经验特色。[14-15]

　　经过聚类算法分析，得出孟如教授治疗SLE的常用药对有“山茱萸，茯苓”、“生地黄，玄参”、“生地黄，水牛角”、“生地黄，青蒿”、“青蒿，鳖甲”、“半夏，厚朴”等26对，如表4所示，进一步验证了孟如教授治疗SLE的用药经验，符合相须为用、或相使为用的配伍原则。如“生地黄，水牛角”与“生地黄，青蒿”药对是孟老临床治疗SLE常用药对，其中生地黄滋肾益阴、清热凉血，水牛角清热凉血、解毒消斑，二者相须、相使为用，治疗SLE热毒炽盛证效果尤甚；“生地黄，青蒿”药对具有滋阴清热、除蒸消斑之效，临床治疗本病的阴虚热盛证也获显效。[16]基于复杂系统熵聚类分析得出治疗SLE的核心药物组合为：荆芥-枳壳-前胡、麦冬-苏条参-五味子、苏条参-太子参-五味子、泽泻-茯苓-牡丹皮等。从而得到治疗本病的可能新处方有9个，如表6所示。其中“麦冬、北沙参、五味子、太子参”是有名方“生脉散”的方义，具有益气滋阴之功；“茯神、川芎、酸枣仁、归尾、赤芍”组合有经方“酸枣仁汤”的方义，具有滋养肝血、除烦安神之功。

　　以上数据分析的结果较好地反映出孟如教授病证结合、辨证论治的学术思想以及独特的临床用药规律。基于中医传承辅助平台软件，对孟如教授辨治SLE的组方用药规律进行数据分析，能发现潜在隐性的规律，以及可能的新方药物组合，为进一步深入研究孟如教授的学术经验提供了客观的数据依据，而发现的新方药物组合尚待进一步的临床验证和深入的理论分析研究。运用中医传承辅助平台软件整理、挖掘和分析名老中医的学术经验，对传承研究工作能起到较好地帮助和指导作用。

　　参考文献：

　　[1]杨洪军,赵亚丽,唐仕欢,等.基于熵方法分析中风病方剂中药物之间关联度[J].中国中医基础医学杂志,2005,11(9):706-709.

　　[2]唐仕欢,陈建新,杨洪军,等.基于复杂熵聚类方法的中药新药处方发现研究思路[J].世界科学技术—中医药现代化,2009,11(2):225-228.

　　[3]杨洪军,唐仕欢,卢朋.中医传承辅助平台的开发与应用[M].福州：福建科学技术出版社，2013,12(1):45.

　　[4]李健,卢朋,张瑞贤,等.中医方剂大辞典中治疗肺痿方剂用药规律分析[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(2):254.

　　[5]孙敬昌,王燕平.基于中医传承辅助系统的治疗水肿方剂用药规律分析[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(10):11.

　　[6]陈灏珠.实用内科学(第12版)[M].北京:人民卫生出版社,2005,5:2539-2548.

　　[7]詹文涛,孟如.难治病中医证治精华[M].昆明:云南科技出版社,2000,10:37-42.

　　[8]林丽,曹惠芬.滋肾养阴益气法治疗系统性红斑狼疮93例[J].河北中医,1999,21(2):82-84.

　　[9]曹惠芬,林丽.孟如教授治疗系统性红斑狼疮的经验[J].云南中医中药杂志,1999,20(5):1-3.

　　[10]林丽,詹青,曹惠芬.孟如教授学术思想研究[J].云南中医学院学报,2010,33(5):44-47.

　　[11]曹惠芬,林丽，詹青.孟如教授系统性红斑狼疮诊疗方案[J].云南中医中药杂志,2011,32(6):1-2.

　　[12]王欣,林丽,曹惠芬.孟如教授辨治系统性红斑狼疮经验总结[J].云南中医中药杂志,2016,37(7):1-3.

　　[13]郑虎占,董泽宏,佘靖.中药现代研究与应用[M].北京:学苑出版社,1998,1:1409，4036

　　[14]曹惠芬,林丽.孟如老师方剂配对运用特点[J].云南中医中药杂志,1998,19(1):3-4.

　　[15]林丽,曹惠芬,詹青.孟如教授治疗系统性红斑狼疮临证思辨特点[J].云南中医中药杂志,2010,31(10):1-5.

　　[16]姚乃礼,王思成,徐春波.当代名老中医典型医案集（第二辑）[M]北京:人民卫生出版社,2014,1:195-198.